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1. 改变N端或C端
对于酸性肽（即pH值为7时带负电荷），我们推荐乙酰化（N端乙酰化，C端保持自由羧基），以增加负电荷。而对于碱性肽（即pH值为7时带正电荷），我们推荐酰氨化（N端自由氨基，C端酰氨化），以增加正电荷。
2. 缩短或加长序列
某些序列含有大量疏水氨基酸，如Trp、Phe、Val、Ile、Leu、Met、Tyr和Ala等，当这些疏水残基大于50%通常难于溶解。为了增加肽的极性，加长序列可能会有帮助。另外一种选择是通过减少疏水残基的方法降低肽链的长度以增加极性。肽链极性越高，就越有可能溶于水。
3. 加入可溶性残基
对于某些肽链而言，加上一些极性氨基酸能改善可溶性。我们推荐给酸性肽的N端或C端加上Glu-Glu。给碱性肽的N端或C端加上Lys-Lys。如果不能加入带电荷基团，可以将Ser-Gly-Ser加到N端或C端。但是，肽链的两端不能改变时，该方法则不可行。
4. 通过置换一个或多个残基改变序列
肽链的可溶性可通过改变序列内某些残基来改善。通常单个残基的替换就能显著改善其疏水性，而这种改变通常是较为保守的，如用Gly代替Ala。
5. 通过选用不同“框架”来改变序列
如果能用某个序列来制备许多长度一定的相互串连或重叠的多肽，则可以用改变各个多肽起始点的方法来实现改变序列的目的。其原理是：在同一多肽的亲水和疏水残基间创造新的更好的平衡，或将同一多肽内的“困难”残基（比如2个Cys）放进两个不同的多肽而不是集于同一分子内。
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